Мануил родился в семье, где груз ответственности за судьбу православия и ромейского наследия ощущался острее, чем когда-либо. Будучи вторым сыном императора Иоанна V и Елены Кантакузины, он соединил в себе две мощнейшие династические линии. Его дед по материнской линии, император Иоанн VI Кантакузин, и бабушка Ирина Асень были ключевыми фигурами предыдущей эпохи, однако Мануилу досталось время гораздо более суровое.
С самого детства он наблюдал отчаянные попытки отца найти союзников на Западе. В 1365 и 1370 годах Иоанн V совершал длительные поездки в Западную Европу, стремясь заручиться поддержкой против наступающей турецкой угрозы, но эти миссии не принесли желаемого результата. Судьбоносный поворот в жизни Мануила произошел в 1373 году. Его старший брат Андроник IV предпринял неудачную попытку узурпации власти, что привело к его опале. Именно тогда Мануил был официально объявлен наследником и соимператором своего отца. К этому моменту он уже имел опыт государственного управления, занимая пост деспота Фессалоник с 1369 года (эту должность он сохранял вплоть до 1387 года).
Период с 1376 по 1379 год стал временем тяжелых испытаний: Андроник IV все же сумел временно сместить Иоанна V. Однако законный император смог вернуть себе престол, опираясь на шаткую поддержку венецианцев и турок. В результате этого хрупкого мира Андронику оставили титул соимператора и город Селимбрию, в то время как Мануил продолжал править в Фессалониках.
Политическая нестабильность достигла пика в 1390 году, когда внутренняя рознь вновь привела к свержению его отца, на этот раз сыном Андроника — Иоанном VII. Мануил проявил решительность и в том же году с помощью венецианского флота разгромил племянника, восстановив Иоанна V на троне. Однако цена этой победы была унизительной. Мануил был вынужден отправиться ко двору султана Баязида I в Бурсу в качестве «почетного заложника».
Самым мрачным эпизодом этого периода стало принудительное участие Мануила в турецкой кампании по захвату Филадельфии — последнего византийского анклава в Анатолии. Византийский император, вынужденный штурмовать собственный город ради турецких интересов, стал символом глубочайшего падения империи. Летописец Лаоник Халкокондил справедливо назвал этот факт позорным. Вести о том, что наследник престола служит вассалом Баязида, достигли Москвы в 1392 году. Реакция была жесткой: в 1393 году великий князь Василий I направил в Константинополь гневное письмо. С этого момента Русь фактически признала Византию павшей державой, а имя императора было вычеркнуто из российских литургий, поскольку, по убеждению Василия, «религия не может существовать без настоящей империи».
В феврале 1391 года, узнав о смерти отца, Мануил совершил дерзкий побег из Бурсы. Он прибыл в Константинополь, занял трон и сумел нейтрализовать претензии Иоанна VII. Но внешняя угроза не отступала: с 1394 по 1402 год Баязид I держал Константинополь в изнурительной осаде. Понимая, что город не выстоит без внешней помощи, Мануил пошел на беспрецедентный шаг. Поручив оборону города своему бывшему сопернику и племяннику Иоанну VII (с которым отношения временно наладились), император отправился в грандиозное путешествие по Европе.
В течение нескольких лет он посещал королевские дворы Англии, Франции, Священной Римской империи и Арагона. Мануил был первым и последним византийским монархом, доехавшим до Лондона. Пока он вел переговоры, турки беспощадно разоряли Морейский деспотат на Пелопоннесе. Надежды на Запад казались призрачными, особенно после сокрушительного поражения крестоносцев Сигизмунда Люксембургского в битве при Никополе 25 сентября 1396 года.
Спасение пришло с востока, откуда его никто не ждал. В 1402 году великий завоеватель Тимур разгромил Баязида I в битве при Анкаре. Османская держава погрузилась в хаос междоусобиц. Пользуясь этим моментом, Иоанн VII сумел вернуть империи европейское побережье Мраморного моря и Фессалоники. Когда Мануил вернулся в столицу в 1403 году, он застал ситуацию гораздо более благоприятной, чем мог мечтать. Иоанн VII добровольно передал ему власть и удалился править в Фессалоники как деспот.
Мануил II использовал полученную передышку с максимальной пользой. Он сосредоточился на укреплении обороноспособности Пелопоннеса, где византийское влияние расширялось за счет земель слабеющего Ахейского княжества. Главным достижением этого периода стало строительство Гексамилиона — «Шестимильной стены» на Коринфском перешейке, призванной стать непреодолимым барьером для османских армий на пути в Морею.
Долгое время Мануилу удавалось сохранять мир, поддерживая дружественные отношения с победителем в османской гражданской войне Мехмедом I. Однако попытка вмешаться в следующую распрю турок оказалась роковой ошибкой. В 1422 году султан Мурад II вновь осадил Константинополь, напомнив ромеям о хрупкости их положения.
В последние годы жизни Мануил II, измотанный десятилетиями борьбы, постепенно передавал дела своему старшему сыну и наследнику Иоанну VIII. В 1424 году империя была вынуждена вновь подписать мирный договор, вернувшись к статусу данника султана. Предчувствуя конец, император совершил последний духовный подвиг: за два месяца до смерти он принял постриг в константинопольском монастыре Пантократор под именем Матфей. Он скончался в 1425 году, оставив после себя образ государя, который сделал невозможное для того, чтобы продлить агонию своей великой родины еще на полвека.
