Тахмасп I, родившийся 3 марта 1514 года в Исфахане, стал одним из самых долгоправящих монархов Сефевидской империи, удерживая трон на протяжении 52 лет. Ещё в трёхлетнем возрасте он был назначен своим отцом, шахом Исмаилом I, правителем Хорасана. Исмаил очень любил своего сына и перед смертью завещал, чтобы трон унаследовал именно он, назначив Див султана Румлу его опекуном на семь лет. Однако смерть Исмаила в 1524 году привела к гражданской войне между кызылбашскими эмирами, что сильно ослабило государство и предоставило возможность Османской империи и узбекам вторгнуться на сефевидские земли.
В 1524 году, в возрасте 10 лет, Тахмасп стал шахиншахом. Див султан Румлу, как его атабек, взял контроль над государственными делами. Однако это вызвало недовольство других племен, особенно устаджлы, которые считали, что Див султан проявляет излишнюю гордыню. Это напряжение привело к гражданской войне в 1526 году. Устаджлы потерпели поражение, а их лидер Кёпек султан был убит. После этого выжившие члены триумвирата, Див султан и Чуха султан Текели, обратились друг против друга. 5 июля 1527 года Тахмасп, который уже стремился к большей самостоятельности, подал знак, и Див султан был убит. Чуха султан стал новым фактическим правителем, но и его господство оказалось недолгим. После того как Чуха султан проявил трусость в битве с узбеками в 1529 году, его соперник Хусейн хан Шамлу стал самым влиятельным эмиром. Однако и его власть была урезана, а сам он казнён в 1534 году. Казнь Хусейн хана ознаменовала окончание «кызылбашского междуцарствия» и стала поворотной точкой, когда Тахмасп, после десяти лет нахождения под господством эмиров, наконец начал осуществлять шахскую власть.
В период правления Тахмаспа I в сефевидских войсках появились пушкари и стрелки. В 1539 году была введена новая должность топчибаши, или главнокомандующий артиллерией. В 1538 году шах подавил мятеж в Ширване и положил конец существованию Государства Ширваншахов. В 1540 году в его двор прибыли изгнанные из Османской империи анатолийские кызылбаши, которых он расселил в Хорасане, Ширване и Ираке. В этот период лишь малая часть земель государства находилась в прямом управлении двора, в то время как остальные были розданы кызылбашским эмирам. Положение крестьян и ремесленников ухудшилось, что привело к ряду восстаний. Особенно упорным было восстание в Гиляне, которое с переменным успехом продолжалось до 1572 года.
Правление Тахмаспа было отмечено постоянными войнами с Османской империей, которая, пользуясь ослаблением Сефевидов из-за внутренних конфликтов, трижды вторгалась на их территорию. Первое вторжение в 1534 году было спровоцировано перебежчиком Улемой из племени текели. Сефевиды использовали тактику выжженной земли, что лишало османскую армию продовольствия и вынуждало её отступать. Второе вторжение в 1535 году также завершилось поражением османов. Третье, самое крупномасштабное вторжение в 1548 году, было организовано султаном Сулейманом I при участии предателя Алкаса Мирзы, брата Тахмаспа, который бежал к османам. Однако его слова оказались пустым бахвальством, и османская армия снова отступила. В 1555 году в Амасье был заключён мирный договор, который оставался незыблемым до самой смерти шаха.
Тахмасп также вёл войны с узбеками под предводительством Убайдуллы-хана, которые совершили пять крупных вторжений в Хорасан. В битве при Джаме в 1528 году Тахмасп одержал победу, несмотря на значительное численное превосходство узбеков. Бесконечные нападения на востоке продолжались до смерти Убейдуллы-хана в 1540 году.
Отношения с Империей Великих Моголов были дружественными. Тахмасп признал восхождение на трон Бабура и поддерживал дипломатические отношения с его двором. В 1543 году, когда могольский падишах Хумаюн был свергнут, он бежал к Тахмаспу за помощью. Тахмасп согласился оказать ему поддержку, но потребовал, чтобы Хумаюн принял шиизм, что тот и сделал. В 1555 году, благодаря кызылбашскому экспедиционному корпусу, Хумаюн смог вернуть себе власть в Индии.
Шах Тахмасп I скончался в 1576 году в Казвине. К моменту его смерти племя устаджлы занимало 15 ключевых постов в государстве. При его дворе процветало ковроделие и персидская школа изобразительного искусства. Его правление, несмотря на внутренние смуты и внешние угрозы, обеспечило выживание и стабильность Сефевидской империи на долгие годы.
