К середине XVI века Московское царство, укрепившее свои позиции на Востоке после взятия Казани, столкнулось с новой угрозой. Новый сибирский хан Кучум, пришедший к власти в 1563 году, который сначала платил дань Московскому царству, но вскоре начал проводить агрессивную политику, убив русского посла и тем самым объявив войну. В это время царь Иван Грозный был занят Ливонской войной, поэтому не мог немедленно отреагировать.
Тем временем, сибирские татары и манси начали совершать набеги на владения влиятельных купцов Строгановых в Приуралье. В 1578 году Строгановы, имевшие разрешение царя заселять эти земли, обратились за помощью к донским казакам. Отряд казаков во главе с атаманом Ермаком Тимофеевичем и другими опытными командирами, такими как Иван Кольцо, Матвей Мещеряк и Никита Пан, прибыли на Каму.
Отряд, насчитывавший около 840 человек, был сформирован в Орле-городке, во владениях Строгановых. В сентябре 1581 года казаки начали свой легендарный поход, поднявшись по рекам Чусовой и Серебряной к Уральским горам. Переход через "Камень" (Урал) был чрезвычайно трудным, казакам приходилось тащить суда на руках. Они построили укрепление Кокуй-городок, где и перезимовали.
Спустившись с гор, отряд Ермака вышел к реке Туре. Первое столкновение с сибирскими татарами произошло в юртах князя Епанчи, где казаки, благодаря своему огнестрельному оружию, разгромили татарскую конницу. Продолжая двигаться по Туре, они разоряли татарские селения, а 1 августа без боя взяли городок Чинги-Тура (Тюмень).
На реке Тобол казаки столкнулись с войсками военачальника Кучума, Маметкулы, и после серии кровопролитных сражений одержали победу. 4 октября состоялось решающее сражение у Чувашского мыса, где Кучум собрал почти 10-тысячное войско. Однако местные остяки и вогулы, недовольные ханом, покинули его в разгар битвы. Кучум проиграл и бежал. 26 октября (5 ноября) 1582 года Ермак занял столицу Сибирского ханства Кашлык.
После взятия столицы Ермак начал принимать дань (ясак) с местных племён и обещал им свою защиту. В конце 1582 года он отправил в Москву посольство во главе с Иваном Кольцо, чтобы известить царя о разгроме Кучума. Иван Грозный оказал казакам почести и прислал в помощь отряд из 500 стрельцов, но они прибыли только в ноябре 1584 года, когда казаки уже страдали от голода.
Голодная зима 1584-1585 годов унесла жизни многих казаков и стрельцов. Отряд Ермака резко сократился. Весной 1585 года мурза Карача поднял восстание, истребив несколько казацких отрядов и заблокировав Ермака в Кашлыке.
В ночь на 6 (16) августа 1585 года Ермак, вместе с небольшим отрядом, погиб в устье реки Вагай, попав в засаду. Спасся только один казак, который и принёс весть о его гибели. После этого оставшиеся казаки покинули Кашлык и вернулись на земли Русского царства.
Хотя поход Ермака закончился его гибелью и отступлением, он имел колоссальное историческое значение. В 1586 году в Сибирь был отправлен новый отряд служилых людей под командованием воеводы Василия Сукина, который основал первый русский город в Сибири Тюмень. Это стало началом планомерного освоения Сибири русскими.
