Юность Антиоха прошла в тени его старшего брата, Селевка III Керавна, наследовавшего трон в 226 году до н. э. В этот период будущий правитель находился в «верхних» провинциях за Евфратом, вдали от интриг центральной власти. Однако судьба распорядилась иначе: в 223 году до н. э. Селевк III был предательски убит своим офицером во время похода через Таврские горы. В этот критический момент Антиох берет бразды правления в свои руки.
Первым делом молодой царь распределяет полномочия: наместником Малой Азии становится Ахей, а ключевые восточные сатрапии — Мидия и Персия — переходят под начало братьев Молона и Александра. Чтобы укрепить династические связи, в 222 году до н. э. Антиох берет в жены Лаодику III, дочь понтийского царя Митридата II.
Едва Антиох утвердился на троне, как державу потряс мощный мятеж. В 222 году до н. э. Молон и Александр восстали, захватив Месопотамию, Вавилон и Сузы. Царская армия под командованием Ксенойта была разгромлена, и Антиоху пришлось лично возглавить поход. Зимой 221 года до н. э. войска сосредоточились в Антиохии Мигдонской, а весной 220 года до н. э., следуя плану полководца Зевксиса, переправились через Тигр. Решающая битва в Аполлониатиде закончилась крахом мятежников: часть их войск перешла на сторону законного царя, а Молон и Александр предпочли самоубийство позору плена.
Усмирив восток и подчинив царя Атропатены Артабазана, Антиох обратил взор на юг — к богатой Келесирии. Весной 219 года до н. э. началась Четвертая Сирийская война. Первым триумфом стало возвращение Селевкии-на-Оронте, захваченной египтянами десятилетия назад. Затем пали Тир и Птолемаида. В 218 году до н. э. Антиох разгромил египтян при Берите, взял Гадару и Раббатаману.
Кульминация наступила 22 июня 217 года до н. э. в грандиозной битве при Рафии. Несмотря на личную отвагу Антиоха, его армия потерпела поражение от Птолемея IV. По условиям мира Келесирия осталась за Египтом, и Антиоху пришлось временно отступить, чтобы расправиться с внутренним врагом — Ахеем, провозгласившим себя царем в Малой Азии. Осада Сард длилась два года и завершилась в 213 году до н. э. казнью мятежника.
Подчинив запад, Антиох начал свой легендарный восточный поход (212–205 гг. до н. э.), который современники сравнивали с деяниями Александра Македонского.
Он принудил к миру царя Софены Ксеркса;
В 209 году до н. э. захватил столицу Парфии — Гекатомпил и взял крепость Сиринк в Гиркании;
В Бактрии, после победы на реке Арий, он долго осаждал столицу Зариаспу, пока не заключил почетный мир с Евтидемом I.
Перевалив через Гиндукуш, Антиох возобновил союз с индийским царем Софагасеном. Именно за этот семилетний триумф, восстановивший границы империи от Индии до Средиземноморья, он получил титул «Великий».
Смерть Птолемея IV в 204 году до н. э. открыла Антиоху путь к реваншу. Заключив союз с македонским царем Филиппом V, он в 202 году до н. э. вновь вторгся в Келесирию. Решающая победа в битве при Панионе (198 г. до н. э.) навсегда выбила египтян из Иудеи и Иерусалима.
К 197–196 годам до н. э. Антиох уже воевал в Малой Азии и Фракии, восстанавливая Лисимахию. Однако здесь его интересы столкнулись с растущей мощью Рима. Переговоры с римскими послами в Лисимахии не привели к успеху. В 195 году до н. э. к его двору прибыл изгнанный Ганнибал, что еще больше подстегнуло подготовку к войне.
Война началась в 192 году до н. э. с высадки Антиоха в Греции и захвата Эвбеи. Но удача отвернулась от него: в 191 году до н. э. последовало поражение при Фермопилах, а осенью 190 года до н. э. произошла катастрофическая битва при Магнезии. Полный разгром привел к подписанию в 188 году до н. э. позорного Апамейского договора.
Антиох лишился всех земель в Малой Азии к западу от Тавра и был обложен колоссальной контрибуцией в 15 000 талантов.
Попытка собрать средства для выплаты римлянам привела царя к гибели. В 187 году до н. э. Антиох Великий попытался разграбить сокровища храма Бэла в Элимаиде. Возмущенные святотатством местные жители — искусные лучники напали на царский отряд. В этой ночной стычке великий правитель, восстановивший и вновь потерявший империю, нашел свою смерть. Трон перешел к его сыну Селевку IV, а позже — к знаменитому Антиоху IV Эпифану.
