Абдулла родился в 1533 году в городке Афаринкент, в семье Искандера, который происходил из боковой линии Шибанидов.
После смерти Абдулазиз-хана в 1550 году разгорелась борьба за престол. Разрозненные владения Шибанидов Бухара, Самарканд, Ташкент и Балх боролись за верховенство. В 1551 году верховным ханом был объявлен Науруз Ахмед-хан, правивший в Ташкенте. Молодой Абдулла, который в то время был правителем Кермина, вместе со своим дядей Пирмухаммед-ханом, правителем Балха, повёл борьбу за власть. После смерти Науруза Ахмеда в 1556 году верховным правителем стал Пирмухаммед-хан.
В 1557 году Абдулла-хан, опираясь на поддержку суфийских шейхов, захватил Бухару и стал её фактическим правителем. В 1561 году он провозгласил своего отца, Искандера, верховным ханом всех узбеков. Поскольку Искандер был больше занят религиозными делами, он полностью передал бразды правления своему сыну.
Абдулла поставил себе целью объединить все четыре владения Шибанидов. Ему пришлось вести долгую и упорную борьбу, особенно с сыновьями Науруза Ахмада Баба-султаном и Дервиш-беком. Он переживал неудачи, но в конце концов одержал верх. К 1582 году ему удалось воссоздать единое государство Шибанидов.
Абдулла-хан II провёл масштабную денежную реформу, которая стабилизировала экономику и ликвидировала кризис денежного обращения. Для возмещения нехватки серебра он наладил регулярный выпуск золотых монет и централизовал чеканку серебряных в Бухаре. Он также ввёл в обращение медные монеты для повседневной торговли. Эта реформа способствовала развитию транзитной, междугородней и внутригородской торговли.
Расширение границ было ещё одним приоритетом Абдуллы. В 1582 году он отвоевал у Баба-султана важные туркестанские города как Сауран, Ясы, Отрар и Сайрам. После смерти отца в 1583 году Абдулла официально стал ханом и продолжил завоевания. Он присоединил Бадахшан в 1584 году, Хорасан в 1588 году и Хорезм в 1593–1594 году, значительно расширив территорию своего государства.
Абдулла-хан поддерживал тесные дипломатические отношения с крупными державами того времени Бабуридами в Индии, Османской империей и Россией. В 1575 году османский султан Мурад III отправил ему ружья и пушки для борьбы с шиитским Ираном.
Однако отношения с Россией были сложными, так как Абдулла поддерживал своего родственника сибирского хана Кучума, который боролся с русскими. Казахские ханы, в частности Тауекель-хан, также вели непростые отношения с Бухарой. В 1595 году Тауекель отправил своего сына в Москву в качестве заложника, чтобы получить оружие для борьбы против Абдуллы и Кучума.
Абдулла-хан был не только талантливым воином и политиком, но и великим покровителем культуры. Он заботился о развитии торговли, строил монументальные здания, медресе, ханака (обители суфиев), караван-сараи, торговые ряды и мосты.
В период его правления Бухара пережила расцвет. Город вмещал более 200 медресе и множество базаров. Абдулла-хан сам писал стихи под псевдонимом 'Аваз Гази. Он окружил себя учёными, писателями и историками. По его поручению историк Хафиз Таныш написал хронику «Абдулла-наме», а поэт Мушфики составлял надписи для архитектурных сооружений.
Абдулла-хан также уделял внимание наследию прошлого. По его приказу было закончено строительство портальной части мавзолея Ходжи Ахмеда Ясави, начатое ещё при Тимуре. Он восхищался личностью Тимура и старался подражать ему, воспринимая его как великого государя Турана.
Абдулла-хан II умер 8 февраля 1598 года. Ему наследовал его сын Абд ал-Мумин, который, однако, правил недолго. Смерть Абдуллы послужила сигналом к восстановлению независимости Хорезма и усугубила политическую нестабильность в регионе.
Абдулла-хан был похоронен у мавзолея Бахауддина Накшбанда близ Бухары. Его правление стало золотым веком для династии Шибанидов, временем, когда государственность, экономика и культура достигли своего расцвета. Историк Ахмад Дониш включил его в число великих "обновителей столетия" за его выдающиеся заслуги.
