Мануил православиенин жана ромей мурасынын тагдыры үчүн жоопкерчилик мурдагыдан да курч сезилген үй-бүлөдө төрөлгөн. Император Иоанн V менен Елена Кантакузинанын экинчи уулу катары ал өзүндө эки эң күчтүү династиялык линияны бириктирген. Анын энеси тарабынан чоң атасы, император Иоанн VI Кантакузин, жана чоң энеси Ирина Асень мурунку доордун негизги фигуралары болушкан. Бирок Мануилге андан алда канча катаал мезгил туш келген.
Ал бала кезинен тартып атасынын Батыштан союздаштарды табууга жасаган үмүтсүз аракеттерин көрүп өскөн. 1365 жана 1370-жылдары Иоанн V күчөп келе жаткан түрк коркунучуна каршы колдоо алуу максатында Батыш Европага узак сапарларга чыккан, бирок бул миссиялар каалаган натыйжаны берген эмес. Мануилдин жашоосундагы тагдыр чечүүчү бурулуш 1373-жылы болгон. Анын улуу агасы Андроник IV бийликти басып алууга ийгиликсиз аракет кылып, натыйжада кадыр-баркынан ажыраган. Дал ошол кезде Мануил расмий түрдө атасынын мураскери жана соимператору деп жарыяланган. Бул убакта ал 1369-жылдан тартып Фессалоникинин деспоту кызматын ээлеп, мамлекеттик башкаруу тажрыйбасына ээ болчу. Бул кызматты ал 1387-жылга чейин сактап турган.
1376-жылдан 1379-жылга чейинки мезгил оор сыноолордун убактысы болгон: Андроник IV баары бир Иоанн Vни убактылуу тактан түшүрүүгө жетишкен. Бирок мыйзамдуу император венециялыктардын жана түрктөрдүн солкулдак колдоосуна таянып, тактысын кайра кайтарып алган. Бул алсыз тынчтыктын натыйжасында Андроникке соимператор титулу жана Селимбрия шаары калтырылган, ал эми Мануил Фессалоникиде башкарууну уланткан.
Саясий туруксуздук 1390-жылы туу чокусуна жеткен. Ички ажырым кайрадан анын атасынын тактан кулатылышына алып келген, бул жолу Андроник IVдүн уулу Иоанн VII тарабынан. Мануил чечкиндүүлүк көрсөтүп, ошол эле жылы венециялык флоттун жардамы менен жээнин талкалап, Иоанн Vни такка кайра отургузган. Бирок бул жеңиштин баасы басынтуучу болгон. Мануил «ардактуу барымта» катары султан Баязид Iдин Бурсадагы сарайына жөнөөгө мажбур болгон.
Бул мезгилдин эң караңгы эпизоду Мануилдин Филадельфияны — Анатолиядагы акыркы византиялык анклавды — басып алуу боюнча түрк кампаниясына мажбурлап катыштырылышы болгон. Түрк кызыкчылыгы үчүн өзүнүн шаарын штурм кылууга мажбур болгон византиялык император империянын эң терең кулашынын символуна айланган. Жылнаамачы Лаоник Халкокондил бул фактыны адилеттүү түрдө уяттуу деп атаган. Так мураскери Баязиддин вассалы катары кызмат кылып жатат деген кабар 1392-жылы Москвага жеткен. Реакция катуу болгон: 1393-жылы улуу князь Василий I Константинополго каардуу кат жөнөткөн. Ошол учурдан тартып Русь Византияны иш жүзүндө кулаган держава катары тааныган, ал эми императордун аты орус литургияларынан өчүрүлгөн. Себеби Василийдин ишениминде «дин чыныгы империясыз жашай албайт» эле.
1391-жылдын февралында атасынын өлүмү тууралуу уккан Мануил Бурсадан тайманбас качуу жасаган. Ал Константинополго келип, тактыны ээлеген жана Иоанн VIIнин дооматтарын нейтралдаштыра алган. Бирок тышкы коркунуч артка чегинген эмес: 1394-жылдан 1402-жылга чейин Баязид I Константинополду алсыратуучу курчоодо кармаган. Шаар сырттан жардамсыз туруштук бере албасын түшүнгөн Мануил мурда болуп көрбөгөн кадамга барган. Шаардын коргонуусун мурдагы атаандашы жана жээни Иоанн VIIге тапшырып — бул учурда алардын мамилеси убактылуу оңолгон эле — император Европага зор саякатка чыккан.
Бир нече жыл бою ал Англиянын, Франциянын, Ыйык Рим империясынын жана Арагондун падышалык сарайларына барган. Мануил Лондонго чейин жеткен биринчи жана акыркы византиялык монарх болгон. Ал сүйлөшүүлөрдү жүргүзүп жүргөн учурда түрктөр Пелопоннестеги Морей деспотатын ырайымсыз талап-тоноп жатышкан. Батышка болгон үмүттөр элес сыяктуу көрүнгөн, айрыкча 1396-жылдын 25-сентябрында Никополь салгылашында Сигизмунд Люксембургскийдин кресттүүлөрү талкалангандан кийин.
Куткаруу эч ким күтпөгөн жактан — чыгыштан келген. 1402-жылы улуу жеңүүчү Тимур Анкара жанындагы салгылашта Баязид Iди талкалаган. Осмон державасы ички так талаштардын башаламандыгына чөгүп кеткен. Бул учурдан пайдаланып, Иоанн VII империяга Мрамор деңизинин европалык жээгин жана Фессалоникини кайтарып бере алган. Мануил 1403-жылы борборго кайтып келгенде, абал өзү кыялдангандан да кыйла жагымдуу болуп калганын көргөн. Иоанн VII бийликти өз ыктыяры менен ага өткөрүп берип, Фессалоникиге деспот катары башкарууга кеткен.
Мануил II алынган тыныгууну мүмкүн болушунча пайдалуу колдонгон. Ал Пелопоннестин коргонуу жөндөмүн күчөтүүгө көңүл бурган. Бул жерде византиялык таасир алсырап бараткан Ахея княздыгынын жерлеринин эсебинен кеңейип жаткан. Бул мезгилдин башкы жетишкендиги Гексамилиондун — Коринф мойногундагы «Алты мильдик дубалдын» курулушу болгон. Бул дубал осмон армияларынын Мореяга өтүү жолунда жеңилгис тоскоолдук болууга тийиш эле.
Узак убакыт бою Мануил осмондук жарандык согуштун жеңүүчүсү Мехмед I менен достук мамилелерди сактап, тынчтыкты кармап турууга жетишкен. Бирок түрктөрдүн кийинки ички жаңжалына кийлигишүү аракети тагдыр чечкен ката болуп чыкты. 1422-жылы султан Мурад II кайрадан Константинополду курчоого алып, ромейлерге алардын абалы канчалык морт экенин эскерткен.
Өмүрүнүн акыркы жылдарында ондогон жылдарга созулган күрөштөн чарчаган Мануил II иштерди акырындык менен өзүнүн улуу уулу жана мураскери Иоанн VIIIге өткөрүп бере баштаган. 1424-жылы империя кайрадан тынчтык келишимине кол коюуга мажбур болуп, султандын данчысы макамына кайтып келген. Акыры жакындап калганын сезген император акыркы руханий эрдигин жасаган: өлүмүнө эки ай калганда ал Константинополдогу Пантократор монастырында Матфей деген ат менен монахтык постриг кабыл алган. Ал 1425-жылы каза болуп, артында улуу мекенинин азаптуу өмүрүн дагы жарым кылымга узартуу үчүн мүмкүн болбогон нерсени жасаган мамлекеттик ишмердин образын калтырган.
